真菌性脓毒症 潜在治疗靶点被发现

近日，科技日报记者从重庆医科大学附属第一医院获悉，该院医学检验科曹炬研究员团队的最新研究发现，颗粒蛋白酶前体（PGRN）在促进真菌失控性炎症反应和抑制固有免疫细胞抗真菌功能中发挥双重作用，为真菌性脓毒症的免疫辅助治疗找到了一个潜在的干预靶点。近日，该研究成果在线发表于国际病原微生物学期刊《公共科学图书馆·病原体》上。

白色念珠菌是引起真菌性脓毒症的最常见病原体。由于临床侵入性医疗操作和免疫抑制药物的广泛使用，真菌性脓毒症的发病率正在逐年增加且死亡率高达40%—50%。

该研究建立了白色念珠菌脓毒症小鼠模型，发现颗粒蛋白酶前体基因缺陷小鼠生存率比野生小鼠显著提高。多重蛋白检测和流式细胞分析表明颗粒蛋白酶前体基因缺陷小鼠炎症反应显著减弱。真菌特异性荧光染色试验发现颗粒蛋白酶前体基因缺陷小鼠肾脏真菌载量显著降低。该研究通过体外电镜技术和吞噬杀伤试验明确了颗粒蛋白酶前体基因缺陷小鼠的巨噬细胞和中性粒细胞对真菌孢子的吞噬杀伤能力显著增强，并解释该现象是颗粒蛋白酶前体基因缺陷后巨噬细胞和中性粒细胞表面的C型凝集素受体树突细胞相关凝集素2（Dectin-2）上调表达所致。研究进一步利用转录组高通量测序技术分析差异基因表达，证实颗粒蛋白酶前体基因缺陷小鼠的巨噬细胞和中性粒细胞对白色念珠菌的抗真菌免疫能力增强。

该研究首次揭示了颗粒蛋白酶前体通过破坏肾脏中的免疫稳态，加重炎症程度导致肾脏功能衰竭并抑制体内真菌清除，从而在真菌性脓毒症发生发展过程中发挥免疫损害的作用。研究结果显示颗粒蛋白酶前体有望成为真菌性脓毒症的一个潜在的免疫辅助治疗靶点。